Le lactate limite l'auto-immunité du SNC en stabilisant le HIF

Nature volume 620, pages 881-889 (2023)Citer cet article

10 000 accès

374 Altmétrique

Détails des métriques

Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle dans le développement et l’activation des cellules T pathogènes auto-réactives1,2. Les variantes génétiques associées à la fonction des CD ont été associées à des maladies auto-immunes 3,4 et les DC sont donc des cibles thérapeutiques attrayantes pour ces maladies. Cependant, le développement de thérapies ciblant les DC pour l’auto-immunité nécessite l’identification des mécanismes qui régulent la fonction des DC. Ici, en utilisant des analyses transcriptionnelles et métaboliques unicellulaires et globales en combinaison avec des études de perturbation des gènes spécifiques aux cellules, nous identifions une boucle de régulation de rétroaction négative qui fonctionne dans les CD pour limiter l'immunopathologie. Plus précisément, nous constatons que le lactate, produit par les CD activées et d’autres cellules immunitaires, stimule l’expression de NDUFA4L2 grâce à un mécanisme médié par le facteur 1α inductible par l’hypoxie (HIF-1α). NDUFA4L2 limite la production d'espèces réactives de l'oxygène mitochondriales qui activent les modules transcriptionnels pilotés par XBP1 dans les CD impliquées dans le contrôle des cellules T auto-immunes pathogènes. Nous concevons également un probiotique qui produit du lactate et supprime l’auto-immunité des lymphocytes T grâce à l’activation de la signalisation HIF-1α – NDUFA4L2 dans les CD. En résumé, nous identifions une voie immunométabolique qui régule la fonction des DC et développons un probiotique synthétique pour son activation thérapeutique.

Ceci est un aperçu du contenu de l'abonnement, accès via votre institution

Accédez à Nature et à 54 autres revues Nature Portfolio

Obtenez Nature+, notre abonnement d'accès en ligne au meilleur rapport qualité-prix

29,99 $ / 30 jours

annuler à tout moment

Abonnez-vous à cette revue

Recevez 51 numéros imprimés et un accès en ligne

199,00 $ par an

seulement 3,90 $ par numéro

Louer ou acheter cet article

Les prix varient selon le type d'article

à partir de 1,95 $

à 39,95 $

Les prix peuvent être soumis aux taxes locales qui sont calculées lors du paiement

Toutes les données brutes et traitées de séquençage en profondeur ont été déposées auprès du Gene Expression Omnibus (GEO) avec le code d'accès GSE188504.

Anderson, DAIII, Dutertre, CA, Ginhoux, F. & Murphy, KM Modèles génétiques du développement et de la fonction des cellules dendritiques humaines et murines. Nat. Révérend Immunol. 21, 101-115 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Cabeza-Cabrerizo, M., Cardoso, A., Minutti, CM, Pereira da Costa, M. & Reis, ESC Cellules dendritiques revisitées. Ann. Révérend Immunol. 39, 131-166 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Nasser, J. et al. Les cartes d’amélioration à l’échelle du génome relient les variantes de risque aux gènes de la maladie. Nature 593, 238-243 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Saevarsdottir, S. et al. La mutation stop FLT3 augmente le niveau de ligand FLT3 et le risque de maladie thyroïdienne auto-immune. Nature 584, 619-623 (2020).

Article CAS PubMed ADS Google Scholar

Dixon, KO et coll. TIM-3 restreint l'immunité anti-tumorale en régulant l'activation de l'inflammasome. Nature 595, 101-106 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Ferris, ST et coll. cDC1 est premier et est autorisé par les cellules T CD4+ à induire une immunité anti-tumorale. Nature 584, 624-629 (2020).

Article CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Buck, MD, Sowell, RT, Kaech, SM & Pearce, EL Instruction métabolique de l'immunité. Cellule 169, 570-586 (2017).

Du, X. et coll. La signalisation Hippo/Mst couple l’état métabolique et la fonction immunitaire des cellules dendritiques CD8α+. Nature 558, 141-145 (2018).

Article CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar