Les chercheurs développent une nouvelle méthode permettant le ciblage thérapeutique des transporteurs de lactate

28 juillet 2023

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par Centre de recherche CeMM pour la médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences

Les scientifiques du laboratoire Giulio Superti-Furga du CeMM, le centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences, ont développé une nouvelle méthode qui permet la découverte d'inhibiteurs spécifiques d'un transporteur de lactate associé au cancer et à d'autres maladies. Le composé identifié dans le système de test pourrait constituer un nouveau point de départ pour les traitements contre le cancer. L'étude a maintenant été publiée dans Cell Chemical Biology.

Les protéines de transport, y compris leur plus grande classe, la famille des transporteurs de soluté (SLC), sont des protéines principalement situées dans la membrane cellulaire et responsables de l'apport et de l'élimination des nutriments tels que les acides aminés, les sucres et les nucléotides dans une cellule. Ils sont des acteurs clés du métabolisme cellulaire et jouent un rôle essentiel dans la santé et la maladie. Malgré leur rôle physiologique vital et bien qu’ils soient considérés comme des cibles thérapeutiques attractives, la plupart des SLC n’ont pas encore été suffisamment étudiées pharmacologiquement.

C'est précisément ce sur quoi travaillent de nombreux scientifiques du groupe de recherche de Superti-Furga, directeur scientifique du CeMM, le centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences, et professeur à l'université de médecine de Vienne. Ils ont maintenant développé une méthode pour cibler les transporteurs de lactate SLC16A1 et SLC16A3, associés à certains cancers et autres maladies.

Le lactate, produit final de la glycolyse, est principalement connu comme déchet métabolique, mais il est également utilisé comme source d’énergie. En effet, il a été démontré que dans de nombreux tissus, des cellules hautement glycolytiques sécrètent du lactate, qui est ensuite utilisé comme source d'énergie par les cellules voisines. Cela a été observé, par exemple, dans les muscles squelettiques, le cerveau, les testicules et le microenvironnement tumoral (TME). Le lactate est transporté à travers la membrane principalement par les membres de la famille SLC16. Parmi les quatre transporteurs clés du lactate, les études attribuent particulièrement un rôle central aux gènes SLC16A1 (MCT1) et SLC16A3 (MCT4).

Superti-Furga explique : « Nous savons depuis plus d'un siècle que les cellules tumorales ont tendance à être hautement glycolytiques et que la concentration de lactate peut atteindre des niveaux extrêmes à l'intérieur des tumeurs. Mais ce n'est que relativement récemment que nous commençons à comprendre les conséquences de Les niveaux élevés de lactate contribuent par exemple à la suppression des cellules immunitaires à l'intérieur des tumeurs ou au développement de résistances aux traitements. Les transporteurs de lactate jouent un rôle clé à cet égard, en particulier SLC16A1 et SLC16A3, connus comme les principaux transporteurs de lactate. importateur de lactate et principal exportateur de lactate. Les deux transporteurs sont considérés comme des cibles médicamenteuses prometteuses.

Le premier auteur de l'étude, Vojtech Dvorak, Ph.D. étudiant au laboratoire de Superti-Furga, ajoute : « L'un des obstacles majeurs au développement de nouveaux médicaments ciblant les SLC sont les redondances fonctionnelles fréquentes entre plusieurs transporteurs présents dans les cellules. Cela rend très difficile l'isolement de l'impact d'un potentiel potentiel. candidat médicament sur un seul transporteur et ainsi déterminer la sélectivité.

"Dans l'un de nos projets précédents, nous avons découvert une létalité synthétique entre SLC16A1 et SLC16A3 présentes dans plusieurs modèles cellulaires. Cela signifie que la cellule possède normalement les deux transporteurs, et lorsque l'un d'eux est inhibé soit par le médicament, soit par le gène de l'un d'eux. Si l’un d’entre eux est perdu, l’autre transporteur peut compenser. Cependant, si par exemple le gène SLC16A1 est perdu, la cellule devient alors dépendante de SLC16A3 pour sa survie (et vice versa). Nous avons réalisé qu’en créant plusieurs lignées cellulaires qui sont dépendants de l'un ou l'autre des transporteurs de lactate distincts, nous pouvons les utiliser pour rechercher des médicaments hautement sélectifs", a-t-il ajouté.